Utrofina – wielka nadzieja

ostatnia aktualizacja – lipiec 2014

Aby wyjaśnić czym jest utrofina, najpierw dla przypomnienia dwa słowa o dystrofinie. Dystrofina to białko będące produktem genu dystrofiny, największego genu człowieka. Białko to występuje w wielu tkankach t.j.: mięsień szkieletowy, serce, neurony, wątroba, stanowi też ważny element błony komórkowej. Dystrofina odpowiada za stabilizację błony komórkowej podczas pracy mięśni i tworzy coś w rodzaju pomostu pomiędzy białkami wewnątrzkomórkowymi a środowiskiem zewnątrzkomórkowym, a tym samym pomaga w utrzymaniu prawidłowej struktury komórek mięśniowych. Brak dystrofiny sprawia, że nasze mięśnie nie pracują poprawnie, błona komórkowa ulega uszkodzeniu co prowadzi  do obumierania komórek mięśniowych.

Podobną strukturę do dystrofiny ma inne białko: utrofina. Jej synteza przypada na okres życia płodowego i poprzedza ekspresję dystrofiny, która po porodzie  niemal całkowicie zastępuje utrofinę. Utrofina jest obecna wówczas tylko w złączu nerwowo-mięśniowym, mięśniowo-ścięgnistym oraz mięśniach gładkich. W dojrzałym zdrowym mięśniu jest ona niewykrywalna, natomiast pojawia się w mięśniach pozbawionych dystrofiny (włókna regenerujące, zanikłe itd.).

Naukowcy wpadli na to, że utrofina dzięki swojej specyfice może zastąpić dystrofinę i przejąć jej funkcje. Pierwsze eksperymenty przeprowadzone na myszach wykazały, że teoria ta może znaleźć odzwierciedlenie w praktyce. Badania wykazały, że utrzymanie ekspresji utrofiny spowolni lub nawet zatrzyma progresję DMD, niezależnie od mutacji. Zaczęto pracować nad zwiększaniem poziomu utrofiny poprzez intensyfikację ekspresji genu jako możliwą terapię chorych na DMD bez względu na mutację. Oczekuje się również, że utrofina będzie uzupełnieniem innych metod terapeutycznych.

Obecnie na świecie trwają intensywne prace badawcze i próby kliniczne z użyciem utrofiny. Spróbuję tu zrobić mały przegląd osób i firm zaangażowanych w te prace.

Tivorsan Pharmaceuticals

Współzałożycielem  i dyrektorem generalnym jest Joel B. Braunstein, MD. Trivorsan to amerykańska firma, która zajęła się opracowaniem małej molekuły, o nazwie „biglycan”. Zadaniem tej molekuły jest  pobudzenie wytwarzania utrofiny u pacjentów z DMD.  W badaniu na myszach biglycan zredukował uszkodzenia mięśni, zwyrodnienia i poprawił ich funkcjonowanie. Eksperymentalny lek  firmy Trivorsan nazywa się TVN-102. Firma ta otrzymała grant w wysokości 1 miliona dolarów na przygotowanie prób klinicznych. Mają zamiar wystartować jeszcze w tym roku lub zaraz na początku 2015 w USA.

Summit plc

Europejska firma, która jest najbardziej na świecie zaawansowana w badaniach nad utrofiną. Lek firmy Summit to SMTC1100.SMT C1100, to mała cząsteczka, która podana doustnie jest najbardziej zaawansowanym modulatorem utrofiny. Badania przedkliniczne wykazały, że SMT C1100 zwiększa stężenie białka w mięśniach szkieletowych i w mięśniu sercowym, co powoduje znaczące zmniejszenie patologii mięśni dystroficznych.

SMT C1100 pomyślnie zakończyło fazę 1a, w której lek podawano zdrowym ochotnikom by sprawdzić jego bezpieczeństwo i osiągnięto oczekiwane terapeutyczne stężenie we krwi.

„SMT C1100 to obiecująca terapia, która może poprawić jakość życia u wszystkich pacjentów z DMD, niezależnie od rodzaju mutacji.” powiedział Dr David Roblin, główny lekarz firmy Summit . „Istnieje pilna potrzeba opracowania skutecznych leków dla pacjentów z DMD i badanie to stanowi ważny krok w naszych planach, by SMT C1100 mogło zostać wprowadzone do terapii, która może spowolnić lub nawet zatrzymać postęp tej wyniszczającej choroby.”

18 lipca 2013 – dofinansowanie do badań. Organizacja australijska Save Our Sons (SOS), której założycielem i jednocześnie rodzicem chłopca chorującego na DMD jest Elie Eid przeznaczyła 1,25 mln $ na wsparcie badań. Summit otrzymał najpierw 500 tysięcy, a resztę 750 tysięcy otrzyma po uruchomieniu badań klinicznych w Australii.

25 listopada 2013 – podpisano strategiczny sojusz firmy Summit i Uniwersytetu w Oxfordzie dla rozwoju terapii na DMD. Sojusz ten ma wzmocnić program badawczy nad lekiem dla naszych chłopców. Summit nabył wyłącznych praw handlowych do własności intelektualnej wynikającej ze współpracy badawczej wynikającej z tego sojuszu dla rozwoju swojego leku – modulatora utrofiny (SMT C1100).

Badania nad lekiem będą prowadzone przez grupę naukowców z Uniwersytetu w Oxfordzie i są to: prof. Kay Davies, uznany międzynarodowy ekspert w DMD, prof. Stephen Davies, profesor chemii i dr Angela Russell, ekspert w dziedzinie chemii medycznej i farmakologii. W ramach tej współpracy, firma Summit będzie sponsorować program badawczy nad swoim lekiem a prof. Stephen Davies dołączy do zarządu firmy Summit jako dyrektor niewykonawczy .

„Ten sojusz strategiczny zabezpiecza pozycję firmy Summit jako światowego lidera w rozwoju terapii opartych na utrofinie do leczenia DMD i zwiększa nasze możliwości generowania skutecznych metod leczenia tej strasznej choroby”, powiedział Glyn Edwards, dyrektor generalny. „Sojusz pomoże scementować nasze długoterminowe relacje z liderami naukowymi w dziedzinie DMD na Uniwersytecie w Oxfordzie.”

Prof Kay Davies dodała: „białko utrofiny naturalnie występujące we wszystkich rozwijających się włóknach mięśniowych pełni podobną rolę funkcjonalną jak dystrofina. Modulacja utrofiny ma utrzymać wytwarzanie tego białka w celu skompensowania strat dystrofiny i ma posłużyć do SPOWOLNIENIA LUB NAWET ZATRZYMANIA ROZWOJU DYSTROFII MIĘŚNIOWEJ DUCHENNE’A, NIEZALEŻNIE OD RODZAJU MUTACJI GENETYCZNEJ U PACJENTA.

„Ten sojusz będzie bazować na najnowszych badaniach finansowanych przez szereg podmiotów w tym: Medical Research Council, Muscular Dystrophy Campaign, Duchenne Forum i US Muscular Dystrophy Association. Jego podstawowym zadaniem będzie opracowanie i rozwój leków opartych na utrofinie, które mogą pozwolić chłopcom z DMD żyć dłuższym i pełniejszym życiem.”

TUTAJ można obejrzeć krótki filmik na temat tego sojuszu i posłuchać wypowiedzi naukowców zaangażowanych w badania.

9 grudnia 2013  – Firma Summit poinformowała o początku fazy 1b w leczeniu dystrofii Duchenne’a. Pierwszy pacjent w Wielkiej Brytanii otrzymał SMT C1100 – doustny lek będący modulatorem utrofiny. Zgodę wydała Brytyjska Agencja Regulacyjna MHRA oraz Komisja Etyczna. Trzeba przyznać, że to kamień milowy w rozwoju leków na dystrofię mięśniową.

Faza 1b to otwarte badanie (bez grupy placebo), w którym zwiększa się dawkę leku, by sprawdzić, jaka będzie najwłaściwsza. Głównym punktem końcowym badania jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji SMT C1100. Badanie mierzy poziom stężenia leku w osoczu krwi i określa dawki, które będą używane w kolejnej fazie sprawdzającej skuteczność leku.

Do próby wybrano 12 pacjentów w wieku od 5 do 11 lat, podzielonych na trzy grupy (kohorty). Badanie prowadzone jest w czterech szpitalach w Wielkiej Brytanii. Głównym szefem badań jest profesor Francesco Muntoni ze szpitala Great Ormond Street Hospital w Londynie. Powiedział on: „utrofina jest obiecującym sposobem leczenia wszystkich pacjentów z DMD niezależnie od ich mutacji genetycznej . Posiada również potencjał, aby być uzupełnieniem innych metod terapeutycznych, które są obecnie rozwijane. Rozpoczęcie pierwszej próby klinicznej z udziałem pacjentów to ważny moment dla całej społeczności DMD.”

Chciałabym dodać, że lek ten ma duży potencjał również z tego powodu, że jest to lek podawany doustnie, co stanowi dodatkową zaletę u pacjentów pediatrycznych.

7 lipca 2014 – pierwsze wstępne wyniki z fazy 1b pokazały, że podanie leku SMT C1100 znacznie zmniejszyło stężenia we krwi enzymów kinazy kreatynowej („CK”), aminotransferazy asparaginianowej (AST”) i aminotransferazy alaninowej („Alt”). Aktywność tych enzymów bezpośrednio wiąże się z uszkodzeniami mięśni. Poziomy tych enzymów są zazwyczaj bardzo niskie u zdrowych ludzi, ale u pacjentów z DMD, komórki mięśniowe, zostają osłabione przez brak dystrofiny  i enzymy te wyciekają i gromadzą się w krwi. Po zatrzymania dozowania leku poziom tych enzymów wzrósł z powrotem do poziomu sprzed podawania leku.

Firma Summit planuje rozpocząć kolejną, drugą  fazę jeszcze w tym roku i pragnie włączyć do niej 52 pacjentów.

Hansell Stedman

Jest jeszcze jeden naukowiec, którego osobę pragnę Wam przybliżyć. To Hansell Stedman, chirurg, który miał dwóch braci z dystrofią mięśniową Duchenne’a.
Jego starszy brat, Holt, zmarł w wieku 23 lat w 1978, w tym samym roku zmarł również jego młodszy brat, Roland, mając lat 19.

Nie trzeba się domyślać dlaczego Hansell Stedman zainteresował się dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD)….

Stedman skoncentrował się na utrofinie. „Chcemy wymyślić najbardziej konkretne z możliwych sposobów radzenia sobie ze stanem zapalnym mięśnia zanim rozpoczniemy terapię genową, która będzie próbowała leczyć chorobę” mówi.

Brat Stedmana, Roland, dwa lata przed smiercią, w 1976 roku zdobył nagrodę dla szkoły dzięki projektowi naukowemu na temat myszy, które miały odziedziczoną dystrofię mięśniową. Wtedy jeszcze nie znano genu, który za to odpowiada, jeszcze nie został zidentyfikowany gen dystrofiny.

Kiedy w tym samym roku Stedman wrócił do domu na wakacje po zakończeniu pierwszego roku w Massachusetts Institute of Technology, gdzie planował studiować fizykę lub chemię, brat opowiedział mu o myszach i swoich badaniach z biologii. „Byłem zachwycony, kiedy mój młodszy brat opowiadał mi o tym, a starszy wtórował mu jak echo.” Stedman mówi. „Oni mówili o hodowli tych myszy, o genach i chromosomach, a ja pomyślałem, że to jest coś dla mnie, co poszerzy moje horyzonty i zdecydowałem się na studiowanie biologii”

Powrót na uniwersytet i rozpoczęcie studiów biologicznych zachwyciły go. „To była zmiana filozofii, pomysł, że możemy zajrzeć do wnętrza naszego ciała za pomocą narzędzi genetyki i wnikliwie zbadać jak one działają i dlaczego nie działają”, mówi. „Perspektywa zrozumienia biologii na poziomie szczegółowości, by zrobić coś z chorobą genetyczną to było trudne i fascynujące. Pomyślałem, że jeśli moi bracia mogli zobaczyć obok trudności również fascynującą stronę, to ja mogę zakasać rękawy i podjąć wyzwanie.”
Rozpoczął studia z chemii i biologii i ukończył je w 1979 roku.

Następnie poszedł na Harvard Medical School, koncentrując się na genetyce. Zdobył dyplom w dziedzinie medycyny w 1983 roku. Później, na Uniwersytecie w Pensylwanii, miał zostać chirurgiem, ale przerwał to, by rozpocząć finansowane przez MDA szkolenia habilitacyjne w dziedzinie genetyki człowieka oraz rozwoju komórki.

W latach osiemdziesiątych, kiedy kariera Stedmana się rozpoczynała została zidentyfikowana mutacja w genie dystrofiny jako przyczyna DMD, a on nie mógł przewidzieć, że jego połączona wiedza z biologii mięśni, genetyki i chirurgii to idealne połączenie by móc pracować nad niedoborami dystrofiny

W latach dziewięćdziesiątych lekarze i biolodzy, włącznie ze Stedmanem rozmawiali o terapii genowej, o transferze i wstrzykiwaniu genów terapeutycznych jako o ewentualnym sposobie leczenia DMD i innych chorób.

Szybko stało się jasne, że przeszkodą w leczeniu choroby genetycznej jest własny system odpornościowy, który może potraktować białka dostarczone przez nowe geny jako potencjalne groźne, zwłaszcza jeśli nowe geny są dostarczane wewnątrz wirusów – co jest najbardziej skutecznym sposobem dostarczania genów do tkanek.

W dystrofii Duchenne’a transfer genu jest szczególnie trudny, ponieważ gen dystrofiny jest tak duży, że musi być zminiaturyzowany, aby pasował do pojazdu, którym się przemieszcza (wirusa). To nie było zaskoczeniem dla Stedmana, gdy w 2010 r., mała próba z transferem dystrofiny u chłopców z DMD wykazała, że układ odpornościowy najwyraźniej stanowił przeszkodę dla skuteczności leczenia.

Kiedy Stedman zaczął rozmyślać nad tą próbą przypomniał sobie problemy lekarzy z leczeniem pacjentów z ciężkimi urazami zgniecenia mięśni (np.: po wypadkach). Często rozwija się wówczas stan przypominający posocznicę- stan zapalny całego ciała. Sepsa wynika najczęściej z przytłaczającej infekcji, ale chirurdzy zajmujący się ciężko rannymi często mają z nią do czynienia, choć w organiźmie nie ma zakażenia.

Wyjaśnieniem na to jest fakt, iż podczas zakleszczenia mięśni, struktury komórkowe zwane mitochondriami, które wytwarzają energię i są bogate w włókna mięśniowe ulegają uszkodzeniom. A ponieważ wydają się być podobne do bakterii wszczynają alarm w organiźmie i pojawia się informacja o infekcji bakteryjnej.

„Intrygująca teoria o tym, dlaczego pacjenci ze zmiażdżeniami wyglądają jak by mieli posocznicę, co wywołuje gwałtowne reakcje odpornościowe mające zapobiegać infekcji. To wróg od wewnątrz”

W DMD i innych dystrofiach mięśniowych, występują jakby „małe wersje zmiażdżenia” przez cały czas, a włókna mięśniowe degenerują. To tworzy według Stedmana stały stan zapalny z układem odpornościowym w najwyższej gotowości. Dlatego gdy pojawia się nowy gen niosący naprawione białko i wygląda jak wirus, wówczas rozpoczyna się atak i układ odpornościowy zabija wszystko co widzi jako „zarażoną” komórkę.

Góry lodowe na prawo i lewo.

Obrona włókien mięśniowych jest podobna do projektu Titanica. Małe i sporadyczne uszkodzenia czekają na swoją naprawę podczas gdy mięsień kontynuuje działanie. Tak samo jak Titanic. Jeśli jedna z jego komór zostanie uszkodzona, statek nadal płynie, a jedna z komór czeka na swoja naprawę. Jednak nikt nie przewidział zderzenia się z górą lodowa, która uszkadza kilka komór jednocześnie. Podczas takiego zderzenia i tak wielkiego uszkodzenia, statek niestety tonie. Brak dystrofiny we włóknach mięśniowych chorych na DMD to jak góry lodowe na prawo i lewo. Jest ich tyle, że ostatecznie przytłaczają zdolność włókien mięśniowych do uszczelnienia obrażenia.

Stedman mówi, że jest „zafascynowany szczegółami tego procesu” i myśli że będą rozwiązania, które powinny pomóc nam zaprojektować sposoby ochrony komórki.

Radzenie sobie z zapaleniem

Dotacja od MDA pomoże Stedmanowi i jego zespołowi w zbadaniu środowiska zapalnego w DMD, co pomoże mu dowiedzieć się, jak przechytrzyć ten stan zapalny, by terapia genowa mogła być bardziej skuteczna. „Chcemy zrozumieć na poziomie podstawowym najwcześniejsze wydarzenia, gdy wrodzony układ odpornościowy wyciąga zestaw do gry by szybko usunąć gruz i ustawić scenę dla procesu naprawy,” mówi. „Chcemy wykorzystać tę wiedzę, aby wymyślić najbardziej konkretny sposób radzenia sobie ze stanem zapalnym mięśnia podczas gdy my będziemy mogli rozpocząć terapię genową, która ma wyleczyć chorobę.”

On i jego koledzy prowadzą w tej chwili badania na psach, które są bliższe ludziom niż myszy. Podają psom z niedoborem dystrofiny zminiaturyzowaną utrofinę, która wydaje się być zdolna do zastąpienia dystrofiny. Utrofina może być lepiej tolerowana przez układ odpornościowy, ponieważ psy i ludzie z niedoborem dystrofiny produkują utrofinę od urodzin.

„Naszym celem jest, aby nie wywoływać odpowiedzi immunologicznej. Chcemy przenieść zminiaturyzowany gen utrophiny tak, aby radar systemu odpornościowego go nie wykrył. Dzięki temu będziemy mogli bezpiecznie dostarczyć go do każdej komórki mięśniowej w organizmie, w tym do serca.”

Stedman pozostaje optymistą jeśli chodzi o leczenie dystrofii mięśniowej. Ma nadzieję, że pójdą do przodu i będą mogli zaprojektować odpowiednio i racjonalnie próby kliniczne.

 

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *